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逆龄抗衰还能抗癌!“粑粑”治病真有科学依据?

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发表时间:2022-08-09 17:22

人的肠道微生态系统极其复杂,一个健康个体的肠道内约有超过1000种细菌,总数达到100万亿左右。经过漫长的进化,肠道菌群与人类达到美妙的共生共存,和平共处状态 。肠道菌群参与维持肠道的正常生理功能和机体免疫功能,近些年的一项新兴技术“粪菌移植”就与我们的肠道菌群息息相关,科学家们正挖掘粪菌移植的无限可能。

今天我们就来好好聊一聊肠菌移植到底为何物?来源于哪?当下是什么情况?未来又将何去何从?


粪菌移植(Fecal microbiota transplantation,FMT)是一种菌群移植技术,指将健康人粪便中的功能菌群通过口服或肠道注入的形式,移植到患者肠道内,帮助其重新建立肠道菌群,实现肠道及肠道外疾病的治疗。肠菌移植(FMT)作为近年来备受关注的前沿疗法,不仅为肠道感染性疾病、功能性疾病等开辟了新治疗路径,还在自闭症、帕金森病、肿瘤、糖尿病、红斑狼疮、焦虑抑郁障碍等治疗上取得了突破。



一、追溯:肠菌移植的历史

◉   早在公元4世纪,我国东晋时期的葛洪在其《肘后备急方》的“治卒霍乱诸急方第十二”中记载,“绞粪汁,饮数合至一二升,谓之黄龙汤,陈久者佳”。即使用粪便悬浮液治疗食物中毒和严重腹泻。

◉   1200年后,著名的中国医师李时珍所著《本草纲目》中记载的用人粪治病的疗方多达二十多种。在《肘后备急方》、《本草纲目》中,粪便被雅称为“黄龙汤”。

◉   20世纪,首次报道粪便灌肠用于重度伪膜性结肠炎患者;康白教授肠菌移植治疗腹泻。Bennet等在The Lancer上首次报道肠菌移植治疗溃疡性结肠炎。

◉   2013年,肠菌移植首次写入了美国复发性艰难梭菌的治疗指南。Science和TIME将肠菌移植评为2013年“生物医学的十大突破”之一。

◉   2018年,肠菌移植正式写入中华医学学会消化病学分会《炎症性肠病诊断与治疗专家共识意见》。

◉   2019年,国家《生物医学新技术临床应用管理条例(征求意见稿)》将肠菌移植列为中低风险生物医学新技术。

◉   2021年8月27日,上海市卫生健康委员会根据上海市医疗技术临床应用管理办法实施细则制定并印发了《上海市菌群移植技术管理规范(2021年版)》。

◉   2022年,“粪菌移植”已相继被纳入上海、广东、安徽、河北、湖北、江苏、辽宁、四川等多省医疗收费项目,有了正式的项目编号。


二、探索:肠菌移植的临床研究突破


1.Microbiome:FMT助你返老还童

近十年来,越来越多的证据表明,微生物群的组成随着年龄的增长而变化。微生物群和衰老之间似乎也曾在某种关联。


2022年4月29日,发表在Microbiome上的一篇题为“Fecal microbiota transfer between young and aged mice reverses hallmarks of the aging gut, eye, and brain”的研究发现,FMT可帮助年老小鼠返老还童。通过实行FMT,年老小鼠的眼睛、大脑和肠道的衰老特征都得到了显著改善。

研究人员采用粪菌移植方法,将年轻小鼠粪便浆液灌入老年小鼠胃中,通过分析数据指标,发现老年小鼠的眼睛、大脑和肠道的身体竟奇迹般变年轻了。此外,研究人员发现粪菌移植还有其他功效,比如逆转与年龄相关的肠道上皮屏障完整性破坏和全身炎症、改善肠道中的脂质和维生素代谢途径等。


2.Journal of Autoimmunity:FMT治疗系统性红斑狼疮安全有效

2022年6月22日,发表在自身免疫病领域国际著名期刊《Journal of Autoimmunity》(Q1,IF:14.511)的一篇题为《Safety and efficacy of fecal microbiota transplantation for treatment of systemic lupus erythematosus: An EXPLORER trial》的临床研究论文中指出,粪菌移植治疗系统性红斑狼疮安全有效。


研究组招募了20名对标准治疗应答不充分的系统性红斑狼疮(SLE)患者,在标准治疗的同时进行3次粪菌移植,干预12周后,患者的疾病评分、血清抗dsDNA抗体水平、肠道菌群组成等均得到了明显改善,且安全性良好。


3.Nature Medicine:FMT助力肿瘤免疫治疗

2020年12月10日《Science》 杂志发表了来自以色列课题组的一篇题为《Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients》的文章。在这项研究中,他们设计一项I期临床试验,以评估FMT和anti-PD-1免疫治疗对难治性转移性黑色素瘤患者的安全性、可行性和免疫细胞的影响。研究表明,肠菌移植(FMT)治疗与肠道固有层和肿瘤微环境中免疫细胞浸润和基因表达谱的有利转变相关,这些发现对拟定利用肠道菌群来治疗癌症的方案而言具有重要意义。


研究团队在论文中表示,这毕竟只是一项主要评价治疗安全性的小样本临床I期试验,如果接受粪菌移植+免疫治疗的患者再多一些,更有可能通过分析找出更适合粪菌移植患者的特征。至少粪菌移植良好的安全性,以及超出研究团队预期的30%客观缓解率,都值得让临床探索继续下去。

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4.《JOURNAL OF CLINICAL NURSING》:FMT改善新冠肺炎后遗症

2021年1月8日,发表在《JOURNAL OF CLINICAL NURSING》上的一篇题为《FMT: A Potential Therapeutic and Rehabilitative Intervention for COVID-19》(肠菌移植:新冠肺炎潜在的治疗和康复干预手段)的论文中,研究组招募的11名志愿者经为期一周的肠道菌群移植干预、两周的随访观察及相关检测,5名患者的胃肠道紊乱症状均出现不同程度的改善,4名患者疲劳感、情绪低落、焦虑或睡眠障碍等症状得到不同程度的改善。通过对肠道菌群16SrDNA检测结果发现,志愿者的肠道菌群多个指标恢复到正常范围,肠道菌群达到平衡状态。

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研究结果认为:肠道微生态平衡可以影响新冠感染患者的免疫与微生态,应用健康肠道菌群移植(FMT)可助力新冠病毒感染者康复,缓解新冠出院患者后遗症,改善肠道微生态平衡,提高机体免疫力。

据不完全统计,目前,中国已至少有50家多家医院已经尝试用粪菌移植治疗多种疾病,已经注册粪菌移植临床试验超过20项,累计治疗病例数万例。


三、质疑-论证:肠菌移植安全吗?

一种新的治疗方式“横空出世”,除了有效性,安全性也很重要。


随着对肠道微生态研究的不断深入,肠菌移植成为多种胃肠道疾病或涉及肠功能障碍的肠外等疾病的新兴与前沿疗法,获得了令人满意的疗效。但是肠菌移植究竟安不安全,很多患者心里还是没底。


2022年6月13日,发表在《Lancet Gastroenterology & Hepatology 》(IF=18)上的题为“Long-term safety of faecal microbiota transplantation for gastrointestinal diseases in China”的论文无疑可以打消很多人心中的顾虑。



研究团队通过对8547名患者开展的大样本量、长达5年随访的研究获得结论:肠菌移植在中国治疗多种胃肠道疾病具有长期安全性。


在随访FMT患者五年后,1034名患者报告了248种新的疾病或症状。最常见的新诊断是胃肠道疾病和呼吸系统疾病。研究将这些新发疾病在FMT患者随访中的发生率与全国公布的一般人群进行了比较,发现两组无显著差异。


总体而言,FMT似乎在短期和长期随访中都是安全的。


四、剖析:FMT的产业现状

既然,FMT临床应用前景广阔,安全性好,那么它的商业化进展如何?下面我们选出三家头部、具有代表性的公司来了解一番。


1.AMILI:获投近7千万A轮融资

2022年6月15日,新加坡精准肠道微生物组公司AMILI宣布获得1050万美元(约6988万人民币)A轮融资,以此加快公司在东南亚和亚洲地区的业务扩张。

AMILI是东南亚地区唯一的粪便菌群移植供应商,建立了东南亚唯一的也是世界上最大的、针对亚洲人群的多民族微生物组数据和样本库。AMILI独有的分析引擎AMILI PRIME可用于开发诊断测试、预测算法和微生物组干预措施。最近AMILI在新加坡推出了消费级的精准肠道健康品牌BIO & ME,并计划于年内扩展到东南亚其它地区和中国香港。


2.MaaT Pharma:获870万美元B+轮融资

2020年12月5日,作为全球唯一自体菌群移植公司,法国微生物组初创公司 MaaT Pharma(以下简称“MaaT”)宣布完成了870万美元(约合5680万人民币)的B+轮融资。

成立于2014年,MaaT总部设在里昂,致力于利用粪便移植来治疗从感染到癌症等各种疾病,也是唯一一家专注于通过自体粪菌移植来治疗白血病的公司,其核心技术为集成了数据收集分析和转化生产功能的微生物组修复治疗平台。


3.善行生物:全球首家山区供体采样公司

善行生物成立于2018年,是目前全球唯一一家采集山区健康儿童供体肠菌进行肠菌制备的肠菌移植公司。据其官网显示,善行生物凭借优质山区儿童供体及深耕多年的免疫微生态技术,已与国内超过30家医院开展关于肠菌移植的临床科研合作(其中14家三甲医院),并取得了丰硕的治疗成果。


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▲表格中为善行生物官网显示其部分合作医院及研究成果


五、展望:FMT的局限与未来


尽管FMT在多个领域的研究成果喜人,但FMT作为医学领域的一项新兴技术,也不可避免地具有医学与生俱来的局限性。


FMT的局限性在于使用当前的全谱FMT方法(即使用包含所有粪便细菌的细菌溶液)时,虽已知粪菌移植在多种病症治疗中发挥作用,但每种病症对应的具体起效微生物,却很难鉴别。另外,苛刻的供体筛选条件与供不应求的肠菌源也是目前FMT发展面临的一大掣肘。


前者需要通过科研人员按菌种不断通过循证医学研究,开展随机对照临床实验,探索作用机制,提高肠菌移植治疗的精准性。后者则需要自体肠菌的移植的加速发展,在年轻时低温保存自身健康粪便,以备不时之需。


肠道菌群移植术虽不能“包治百病”,新技术的局限性也不可避免,但近年来FMT的实验室制备方法、移植途径的发展、新适应证的评价、长期安全性的研究、治疗机理的认识等方面的研究突破性进展不断,推动了菌群移植的长远发展。即使目前依旧存在诸多未知,但随着更多临床医生和科学家的潜心钻研,菌群移植领域一定会迎来一个全新的时代!



参考资料:

1.Safety and efficacy of fecal microbiota transplantation for treatment of systemic lupus erythematosus: An EXPLORER trial - ScienceDirect

2.Long-term safety of faecal microbiota transplantation for gastrointestinal diseases in China - The Lancet Gastroenterology & Hepatology



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